Marisa Tomei dilahirkan di Brooklyn, New York City, anak kepada Adelaide "Addie" (née Bianchi), seorang guru bahasa Inggeris, dan Gary A. Tomei, seorang peguam.[1][2] Beliau mempunyai seorang adik lelaki, pelakon Adam Tomei, dan sebahagiannya dibesarkan oleh datuk nenek sebelah bapa.[3] Ibu bapa Tomei berbangsa Itali; nenek moyang bapanya berasal Tuscany, Calabria, dan Campania; manakala nenek moyang ibunya berasal dari Tuscany dan Sicily.[4][5] Beliau lulus dari Edward R. Murrow High School pada tahun 1982.[6][7]

Tomei dibesarkan di Midwood, Brooklyn.[8] Semasa berada di sana, beliau terpikat dengan persembahan Broadway yang dibawa oleh ibu bapanya yang meminati teater dan tertarik pada lakonan sebagai kerhaya. Di Sekolah Menengah Pertama Andries Hudde, beliau memegang watak sebagai Hedy LaRue dalam penerbitan sekolah How to Succeed in Business Without Really Trying. Setelah lulus dari sekolah menengah, beliau menghadiri Universiti Boston untuk setahun.[3]